Крупнейшим (по количеству последователей) после православия христианским исповеданием было монофиситство, в отличие от православия и несторианства признававшее полное слияние божественного и человеческого начал у Христа в единую природу.

Хотя Халкидонский Вселенский собор решительно осудил монофиситскую доктрину, монофиситам иногда удавалось во второй половине V — начале VI в. одерживать временные победы над халкидонитами. Однако когда после смерти в 518 г. императора Анастасия, покровительствовавшего монофиситам, на престол вступил Юстин I, халкидонитское исповедание было признано официальным. С тех пор монофиситы окончательно лишились государственной поддержки и в отдельные периоды подвергались открытым гонениям. Тем не менее они не исчезли полностью и к началу VII в. представляли после православных самую многочисленную религиозную общину в империи, особенно на Востоке. Если в Палестине монофиситы не имели существенного влияния, то в Сирии они представляли серьезную оппозицию официальному православию. Там численность халкидонитского и монофиситского населения была примерно равной. В Египте монофиситы явно преобладали над православными.

В течение V—VI вв. монофиситство разделилось на множество направлений, различавшихся между собой по частным вопросам догматики. Например, сторонники Севера Антиохийского считали тело Иисуса Христа тленным, а приверженцы его противника Юлиана — нетленным. Севериане были самой многочисленной по числу последователей монофиситской группировкой. В Александрии и Антиохии у них были свои патриархи. В Сирии севериан также называли яковитами по имени эдесского епископа Якова Барадея, жившего в VI в. и много сделавшего для создания монофиситской церковной организации.