Преемником Ияда в Месопотамии стал Саид-ибн-Амир, который также вскоре умер. Его сменил Умайрибн-Сад ал-Ансари, которому удалось подавить последние очаги сопротивления, после чего завоевание месопотамских владений Византии по существу было закончено.

Одновременно с Месопотамией арабы начали завоевание Египта. 12 декабря 639 г. Амр-ибн-ал-Ас из Палестины вторгся в Египет и осадил город Пелусий (ар. ал-Фарама). Его отряд был невелик. Арабский историк Ибн-Абд-ал-Хакам (IX в.) пишет, что у Амра было всего 3,5 или 4 тыс. воинов. Однако в Египте на его сторону перешла значительная часть местного населения, в результате чего в начале 640 г. Пелусий пал. Византийский полководец Иоанн Варкайна погиб в сражении.

Затем арабы осадили Фелбес (Билбайс). Сменивший Иоанна Варкайну полководец Марин (до Египта он командовал византийскими войсками во Фракии) также был разбит и едва спасся бегством. Император Ираклий сместил его с должности и послал в Египет своего кувикулярия (постельничего) Мариана. Кроме приказа принять войска под свою команду Мариану было предписано советоваться по всем делам с патриархом Киром, пользовавшимся в Египте большим влиянием.

К тому времени халиф Омар прислал Амру подкрепление. Вместе с присоединившимися к ним египтянами арабы представляли теперь грозную силу. Политика религиозных преследований, проводившаяся по инициативе Кира, немало способствовала тому, что часть монофиситов перешла к арабам. Были и другие причины перехода. Некоторые представители местной знати преследовали корыстные цели и, перейдя к арабам, впоследствии заняли выгодные должности в арабском государственном аппарате. После перехода Египта под власть Халифата они жестоко угнетали собственный народ. На сторону арабов перешли даже некоторые представители византийской администрации, видевшие слабость ромейской державы и стремившиеся сохранить свои должности при завоевателях.

В этих условиях Кир сделал вывод о невозможности отразить нашествие чисто военными силами. Он завязал переговоры с Амром, предлагая заплатить дань, если тот удалится из Египта на три года. Чтобы привлечь Амра на сторону ромеев, он предложил ему жениться на дочери императора Ираклия Евдокии и принять христианство. От последнего предложения арабский предводитель отказался.

Когда Ираклию стало известно о переговорах, он обвинил Кира в измене и сослал его на запад Африки. В Египте повторилось то, что имело место при завоевании арабами ал-Джазиры. Возобновив военные действия, Мариан погиб в сражении и с ним множество воинов.

После его гибели командование принял на себя некий Феодор. Ромейские войска к тому времени были полностью деморализованы. Полководцы ссорились между собой, воины часто спасались бегством, предпочитая не вступать в сражение с неприятелем. Арабские отряды распространились по всей стране, грабили и убивали население. В Верхнем Египте им удалось занять город Оксиринх (ар. ал-Бахнаса). Все попытки Феодора отвоевать его у арабов окончились неудачей.

Затем основные военные действия развернулись вокруг крепости Вавилон, 1 где укрылись значительные воинские силы ромеев. Арабы вторично получили подкрепление. Из Палестины прибыл отряд в 4 тыс. человек. Амру удалось выманить византийцев на открытое пространство. При этом он поставил один из своих отрядов в засаду, а сам с основными силами вступил в сражение. Во время боя второй отряд внезапно ударил ромеям в тыл и обратил их в бегство. Несмотря на победу, взять Вавилон с налета арабам все же не удалось, и его осада затянулась до весны 641 г.

К тому времени под влиянием грабежей, контрибуций и убийств местное население начало разочаровываться в арабских завоевателях. Некоторые копты, ранее перешедшие на сторону арабов, стали возвращаться к ромеям. Епископ города Пшати (греч. Никиу) Иоанн, оставивший в своем историческом сочинении наиболее полное описание военных действий в Египте, упоминает двух военачальников Каладжи и Сабендиса, воевавших на стороне арабов, а потом перешедших к византийцам. Судя по именам, оба были коптами.

Однако византийцы не сумели использовать благоприятные факторы. Недоверие и отчуждение между ромейскими войсками и местным населением сохранялись. Это снижало способность к сопротивлению. Иоанн Никиуский сообщает, что когда военачальник Файюма Домитий (Домитиан) находился в городе Сиуте, он узнал о поражении ромеев под Вавилоном. Испугавшись, что теперь арабы обратятся против него, Домитий бежал ночью тайно от жителей города и прибыл в Никиу. Узнав о бегстве военачальника, арабы без труда заняли Файюм и Сиут и пролили там много крови. Аналогичным образом обстояли дела в Антинополе. Там горожане изъявили готовность сражаться с завоевателями. Однако комендант Иоанн предпочел бросить город на произвол судьбы и бежал в Александрию с подчиненным ему войском. При этом он не забыл захватить с собой всю сумму налоговых поступлений! В результате арабы подчинили себе большую часть Верхнего Египта.